Michał kończy w tym roku 58 lat. Przez lata raporty z jego badań fizykalnych pokazywały, że ciśnienie krwi i poziom lipidów nie były wcale złe. Jednak w ciągu ostatnich sześciu miesięcy po wejściu na trzecie piętro zaczął odczuwać ucisk w klatce piersiowej. Kilka minut odpoczynku mogłoby to złagodzić. Później miał koronarografię. Skutek: choroba trójnaczyniowa. Potem znów pojawiły się znajome liczby: ciśnienie krwi 135/85 mmHg, cholesterol LDL 2,1 mmol/L, homocysteina 11,5 µmol/L. Wszystko w klinicznie akceptowalnych zakresach. Rutynowe testy nie wykazały jednego oczywistego czynnika wyzwalającego. Później lekarz dodał badanie kwasu foliowego w krwinkach czerwonych i kontynuował badania genetyczne. Wtedy Michael zaczął coś rozumieć: jego problem z tętnicą wieńcową może być powiązany ze składnikiem odżywczym, który zawsze zakładał, że jest „pokryty”, o ile przyjmuje go w wystarczającej ilości.

Przypadek ten wskazuje na często pomijany marker w rutynowej ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego – taki, który może mieć realną wartość decyzyjną.

▍ Nawet jeśli rutynowe wskaźniki wyglądają dobrze, nadal może występować ukryte ryzyko naczyniowe

W 2005 roku czasopismo *Heart and Vessels* opublikowało przekrojowe badanie przeprowadzone w Shiraz w południowym Iranie^[1].

Do badania włączono 251 pacjentów poniżej 70. roku życia z potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową. Pogrupowano je według stopnia zajęcia naczyń wieńcowych: choroba jednonaczyniowa, dwunaczyniowa lub trójnaczyniowa. Badacze rejestrowali całkowitą homocysteinę w osoczu, genotyp MTHFR C677T i stężenie 5-metylotetrahydrofolianu (5-MTHF) w krwinkach czerwonych. Tutaj liczy się jeden punkt. Niedawna dieta łatwo wpływa na poziom kwasu foliowego w osoczu. Czerwone krwinki żyją około 120 dni, więc 5-MTHF czerwonych krwinek lepiej odzwierciedla długoterminowe rezerwy kwasu foliowego z ostatnich kilku miesięcy. Odkrycie było proste: wraz ze wzrostem liczby zajętych naczyń wieńcowych stężenie 5-MTHF w czerwonych krwinkach znacząco spadło (ANOVA, P <0,001). 

Analiza regresji dodała więcej szczegółów. Po uwzględnieniu w modelu homocysteiny, genotypu MTHFR C677T i innych czynników ryzyka choroby wieńcowej, poziom 5-MTHF w czerwonych krwinkach pozostawał niezależnie powiązany ze stopniem choroby (beta = -0,002, P <0,001, model r² = 0,128). W badaniu wykazano również ujemną korelację między obiema zmiennymi (podawane r≈−0,36, P<0,001). Według konwencjonalnego poglądu związek między kwasem foliowym a zdrowiem układu sercowo-naczyniowego często wyjaśnia się homocysteiną. Podwyższona Hcy może sprzyjać stresowi oksydacyjnemu, uszkadzać śródbłonek naczyń i zwiększać ryzyko miażdżycy. Jednak ten zbiór danych sugeruje coś innego: nawet jeśli poziom homocysteiny nie jest podwyższony, niewystarczające, długoterminowe rezerwy aktywnego kwasu foliowego mogą nadal być powiązane z szerszym zakresem zajęcia naczyń wieńcowych – niezależnie od poziomu Hcy, genotypu MTHFR i rutynowych czynników ryzyka. Nie każde ryzyko pojawia się na panelu lipidowym.

▍ 5-MTHF czerwonych krwinek: długoterminowa rezerwa naczyń krwionośnych

5-MTHF jest aktywną formą, poprzez którą folian uczestniczy w metabolizmie jednowęglowym. Pomaga w remetylacji homocysteiny do metioniny i bierze udział w wytwarzaniu dawców metylu, takich jak S-adenozylometionina. Ściana naczyń krwionośnych radzi sobie nie tylko z odkładaniem się cholesterolu. Stres oksydacyjny, przewlekłe zapalenie i wahania funkcji śródbłonka mogą przyczyniać się do tworzenia i zwężania płytki nazębnej. Badania na zwierzętach i komórkach dostarczają pewnych wskazówek. W modelach uszkodzenia niedokrwiennego mózgu wykazano, że 6S-5-metylotetrahydrofolian wapnia zwiększa aktywność peroksydazy glutationowej i dysmutazy ponadtlenkowej, jednocześnie obniżając poziom dialdehydu malonowego^[2]. W modelach stanu zapalnego zmniejszał rekrutację neutrofili i makrofagów do miejsc zapalnych i zmniejszał uwalnianie czynników prozapalnych, takich jak IL-6, IL-1β i TNF-α. Niektóre obserwacje kliniczne wykazały również, że pacjenci otrzymujący interwencję 5-MTHF mieli niższy poziom białka C-reaktywnego w porównaniu z pacjentami przyjmującymi zwykły kwas foliowy po 24 i 55 miesiącach obserwacji. Ustaleń tych nie należy po prostu ekstrapolować na twierdzenia dotyczące działania konkretnego produktu. Mimo to pomagają wyjaśnić jedno zjawisko: 5-MTHF w krwinkach czerwonych to nie tylko izolowana wartość odżywcza. Przypomina raczej rezerwę metaboliczną, z której korzystają naczynia krwionośne w obliczu długotrwałego ciśnienia oksydacyjnego i zapalnego. Kiedy ta rezerwa jest niska, system jest bardziej narażony na obciążenie.

▍ Dlaczego poziom aktywnego kwasu foliowego może być nadal niski nawet po regularnym przyjmowaniu kwasu foliowego?

Zwykły kwas foliowy nie może zostać wykorzystany przez komórki od razu po wejściu do organizmu. Musi przejść kilka etapów redukcji i metylacji, zanim ostatecznie zostanie przekształcony w 5-MTHF i wejdzie w metabolizm jednowęglowy. Innymi słowy, zwykły kwas foliowy musi zostać przekształcony, zanim stanie się 5-MTHF, a enzym MTHFR jest odpowiedzialny za część tego procesu konwersji.

W 2013 roku Yang B i współpracownicy przebadali ponad 15 000 dorosłych Chińczyków Han^[2]. Odkryli, że polimorfizmy genetyczne związane z metabolizmem kwasu foliowego – w tym MTHFR C677T, A1298C i MTRR A66G – są szeroko rozpowszechnione w populacji. W niektórych regionach odsetek osób z genotypem homozygotycznym C677T TT osiągnął około jednej czwartej. Gdy na aktywność enzymu MTHFR wpływają polimorfizmy genetyczne, skuteczność przekształcania zwykłego kwasu foliowego w 5-MTHF może być ograniczona. Wtedy właśnie może pojawić się luka: ktoś przyjmuje kwas foliowy, ale rezerwa aktywnego kwasu foliowego w czerwonych krwinkach nie wzrasta odpowiednio. Niezmetabolizowany kwas foliowy to kolejny czynnik, na który należy zwrócić uwagę. Kiedy regularne spożycie kwasu foliowego jest duże lub gdy zdolność konwersji jest ograniczona, niezmetabolizowany kwas foliowy może gromadzić się we krwi. Powiązane badania na zwierzętach sugerują, że w niektórych modelach podawanie dużych dawek syntetycznego kwasu foliowego może wiązać się z niekorzystnymi objawami związanymi z rozwojem układu sercowo-naczyniowego. Dorośli w średnim i starszym wieku również często są narażeni na ryzyko niedoboru witaminy B12, dlatego ocena poziomu witaminy B12 ma znaczenie w prawdziwym życiu, gdy regularnie przyjmowany jest kwas foliowy w dużych ilościach przez dłuższy czas. Problemem może nie być to, czy przyjmowano kwas foliowy. Może zależeć od tego, czy organizm będzie w stanie go płynnie przekształcić po przyjęciu.

▍ Jak myśleć o aktywnym folianie: trzy wymiary do rozważenia

W przypadku osób z utrzymującym się niskim poziomem kwasu foliowego w krwinkach czerwonych, możliwymi wąskimi gardłami metabolicznymi MTHFR lub podwyższonym poziomem homocysteiny warto rozważyć łącznie kilka czynników. Niedawna dieta może łatwo wpływać na zawartość kwasu foliowego w surowicy. Kwas foliowy w krwinkach czerwonych lepiej sprawdza się w obserwacji stanu kwasu foliowego w pewnym okresie czasu, dlatego można go najpierw wykorzystać do oceny długoterminowych rezerw. Genotyp MTHFR, homocysteinę, witaminę B12 i witaminę B6 najlepiej interpretować łącznie. Liczy się szersze tło metaboliczne.

Zwykły kwas foliowy wymaga konwersji. 5-MTHF jest formą aktywną i może ominąć część ograniczeń związanych z MTHFR. Dla osób, których skuteczność przemiany materii jest niepewna, warto rozważyć opcję aktywnego kwasu foliowego. Patrząc na sam składnik, na uwagę zasługują stabilność, kontrola zanieczyszczeń i właściwości uwalniania w organizmie. 5-MTHF jest stosunkowo reaktywny. Jeśli jego stabilność podczas przetwarzania i przechowywania jest niewystarczająca, może to mieć wpływ na zachowaną aktywność w momencie faktycznego spożycia. Weźmy jako przykład postać C-krystaliczną 6S-5-metylotetrahydrofolianu wapnia. Istniejące badania pokazują, że postać kryształu C może pozostać stabilna przez ponad 48 miesięcy w temperaturze pokojowej. Badania farmakokinetyczne sugerują, że średni czas przebywania wynosi około 3,7 godziny, co wskazuje na stosunkowo dłuższe przebywanie w organizmie i stabilniejsze uwalnianie^[3]. Jeśli chodzi o kontrolę zanieczyszczeń, produkt utleniania 5-MTHF JK12A wykazał zależne od dawki niekorzystne skutki w modelach zarodków danio pręgowanego. W badaniach nad formą kryształu C oceniono i omówiono bezpieczeństwo i kontrolę takich zanieczyszczeń. Magnafolan, C-krystaliczna forma 6S-5-metylotetrahydrofolianu wapnia, jest jednym z przykładów tego typu składników. Ta dyskusja dotyczy standardów jakości składników. Nie należy tego czytać jako obietnicy uzyskania jakiegokolwiek wyniku klinicznego.

▍ Lista kontrolna metabolizmu sercowo-naczyniowego

Michael kontynuował później standardowe leczenie pod opieką kardiologa. Lekarz łącznie ocenił poziom kwasu foliowego w czerwonych krwinkach, homocysteinę, witaminę B12 i wyniki genetyczne, a następnie dostosował jego plan żywieniowy. Kilka miesięcy później poziom kwasu foliowego w czerwonych krwinkach powrócił do docelowego zakresu obserwacji. Historia Michaela ma tu jedynie pomóc w wyjaśnieniu mechanizmu. Nie należy go traktować jako dowodu przyczynowego. Naprawdę przydatna jest ta lista kontrolna:

Oceniając ryzyko naczyniowe, nie należy patrzeć wyłącznie na ciśnienie krwi, stężenie lipidów we krwi i stężenie glukozy we krwi. W przypadku osób, które już cierpią na chorobę wieńcową, mają mocny wywiad rodzinny, podwyższony poziom homocysteiny lub długoterminową suplementację folianami przy niezadowalających markerach, pomocne może być zadanie czterech dodatkowych pytań podczas przeglądu:

• Czy kwas foliowy w czerwonych krwinkach jest wystarczający?  

• Czy istnieje wąskie gardło metaboliczne MTHFR?  

• Czy poziom witaminy B12 jest niski?  

• Czy należy zmienić formę suplementu z „surowca” na „formę aktywną”?  

Mówiąc prościej, oznacza to spojrzenie na metabolizm z szerszej perspektywy. Zwykły kwas foliowy jest jak surowiec. Aktywny folian jest jak gotowy produkt, który przeszedł już kluczowe etapy przetwarzania. Linia montażowa metabolizmu u niektórych ludzi po prostu nie działa wydajnie. Bezpośrednie dostarczenie gotowej formy może być jednym ze sposobów wspierania odżywiania przy jednoczesnym ominięciu wąskiego gardła.

Referencje

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M i in. Związek 5-metylotetrahydrofolianu czerwonych krwinek i ciężkości choroby wieńcowej: badanie przekrojowe z Shiraz w południowym Iranie [J]. *Serce i naczynia*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y i in. Geograficzne rozmieszczenie polimorfizmów genów MTHFR C677T, A1298C i MTRR A66G w Chinach: ustalenia z 15357 dorosłych narodowości Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng i in. Charakterystyka biologiczna i zastosowania kwasu foliowego i 5-metylotetrahydrofolianu. *Chińskie dodatki do żywności*, 2022(2).

Informacja o ryzyku

Magnafolian^®jest dostarczany wyłącznie jako aktywny składnik kwasu foliowego, 6S-5-metylotetrahydrofolian wapnia. Nie ma na celu zapewnienia diagnozy ani porady dotyczącej leczenia bezpośrednio konsumentom. Wszelkie decyzje dotyczące suplementacji folianami należy podejmować pod okiem wykwalifikowanego lekarza lub specjalisty ds. żywienia. Osoba opisana w tym artykule jest fikcyjnym przypadkiem, który ma pomóc czytelnikom zrozumieć mechanizm naukowy. Szczegółowe dane zawarte w artykule mieszczą się w powszechnie spotykanych klinicznych zakresach odniesienia. Jakakolwiek interpretacja przyczynowa zawarta w tym artykule jest ściśle ograniczona do wniosków popartych już w cytowanej literaturze i nie stanowi obietnicy skuteczności żadnego produktu.