Sarah ma 34 lata. Od czterech lat stara się o dziecko, a ostatnie dwa spędziła na leczeniu zapłodnieniem in vitro. Oba transfery zarodków nie powiodły się.

Obydwa zarodki przeszły już rygorystyczne testy genetyczne przed implantacją. Analiza kariotypu wykazała całkowicie normalne chromosomy. Monitorowanie ultrasonograficzne w okolicach owulacji wykazało, że endometrium osiągnęło oczekiwaną grubość – 9 mm. Jej poziomy estradiolu i progesteronu również utrzymywały się w normalnych zakresach referencyjnych. Rutynowe badania rozrodu nie wykazały żadnych oczywistych nieprawidłowości, a histeroskopia nie wykazała polipów ani zrostów.

Następnie jej specjalista ds. reprodukcji zasugerował wykonanie testu genetycznego na metabolizm kwasu foliowego.

W raporcie czytamy: MTHFR c.677C>T: genotyp TT; c.1298A>C: genotyp AC.

Sarah nie mogła zrozumieć liter i cyfr. Jej lekarz wyjaśnił, że ten wzór może oznaczać, że jej szlak metaboliczny kwasu foliowego działa jedynie na poziomie około 30% normalnej wydajności. Przez lata przyjmowała codziennie standardowe 0,4 mg kwasu foliowego.

Patrząc wstecz, problem mógł ukrywać się na poziomie molekularnym, o którym nigdy nie pomyślała, żeby to sprawdzić.

Badanie z 2016 roku opublikowane w *Human Genetics* dostarcza częściowego wyjaśnienia.Dlaczego zarodek o prawidłowym chromosomie nadal może utracić zdolność do implantacji?

Zespół badawczy skupił się na dwóch powszechnych polimorfizmach w genie **MTHFR**. Do badania zrekrutowano 138 pacjentek poddawanych leczeniu wspomaganego rozrodu i 161 pacjentek w grupie kontrolnej niepłodnej. Próbki obejmowały osoby pochodzenia europejskiego, a także osoby pochodzące z Afryki Północnej i Azji Południowo-Wschodniej. Ta szeroka mieszanka etniczna zapewniła danym mocniejszą podstawę.

Ustalenia wskazały jasny kierunek.

Genotyp MTHFR c.1298A>C matki istotnie wpływał na szansę zajścia w ciążę. Genotypy MTHFR obojga rodziców mogą bezpośrednio wpływać na powstawanie zarodków aneuploidalnych.

Wśród pacjentek z obniżoną płodnością naukowcy odkryli również nietypowy wzór. U pacjentek, u których w wywiadzie doszło do niepowodzenia implantacji zarodka lub poronienia, polimorfizm MTHFR c.677C>T wykazywał istotne odchylenie od równowagi Hardy'ego-Weinberga. W genetyce populacyjnej tego rodzaju odchylenie często sugeruje, że pewne genotypy są kształtowane przez jakąś formę biologicznej presji selekcyjnej w obrębie określonej grupy.

Ważniejsze odkrycie dotyczyło samej implantacji.

Allel 677T miał istotny wpływ na potencjał implantacji zarodków o prawidłowym chromosomie. To odkrycie wypełniło lukę, którą klinicyści od dawna zauważyli.

Zarodek może mieć odpowiednią liczbę chromosomów. Jednak w momencie kontaktu z endometrium może utracić aktywność biologiczną niezbędną do dalszego rozwoju.

Jak zmniejszona aktywność enzymu wywołuje mikroskopijną reakcję łańcuchową

Gen MTHFR dostarcza instrukcji wytwarzania reduktazy metylenotetrahydrofolianowej. Enzym ten znajduje się w centrum szlaku metabolicznego kwasu foliowego.

Po przedostaniu się kwasu foliowego do organizmu nie można go zastosować bezpośrednio. Musi przejść przez szereg skomplikowanych etapów konwersji. Enzym MTHFR znajduje się na ostatnim i najbardziej krytycznym etapie.

W przypadku wystąpienia mutacji polimorficznych skuteczność tego etapu może gwałtownie spaść. U osób z genotypem c.677C>T TT aktywność enzymu MTHFR może wynosić jedynie około 30% normalnego poziomu. Jeśli obecna jest także mutacja c.1298A>C, utrata aktywności enzymu może stać się jeszcze bardziej wyraźna.

Pomyśl o fabrycznej linii montażowej, w której najważniejsza maszyna pracuje zbyt wolno. Surowce gromadzą się na wyższym szczeblu łańcucha dostaw, podczas gdy gotowych produktów potrzebnych na dalszym etapie łańcucha dostaw brakuje.

Rozwój embrionalny to mikroskopijny projekt wymagający dużych zasobów. Szybki podział komórek wymaga dużych ilości puryn i pirymidyn do zbudowania nowego DNA. Kontrola ekspresji genów zależy od grup metylowych w przypadku metylacji DNA. Procesy te w dużym stopniu opierają się na produkcie końcowym wytwarzanym w wyniku aktywności MTHFR: 5-metylotetrahydrofolianie.

Kiedy podaż gotowego produktu jest niewystarczająca, wady zaczynają pojawiać się na poziomie mikroskopowym. Jest bardziej prawdopodobne, że chromosomy rozdzielą się nieprawidłowo, co prowadzi do powstania zarodków aneuploidalnych. Nawet jeśli liczba chromosomów jest prawidłowa, nieprawidłowa metylacja może w dalszym ciągu pozbawić zarodek normalnej aktywności fizjologicznej.

Transpozony są jak nieokiełznane konie w genomie. W normalnych warunkach metylacja utrzymuje je w ryzach. Gdy grup metylowych jest mało, wodze rozluźniają się. Stabilność genomu zaczyna się rozpadać.

Zmiany epigenetyczne są ciche. Nie zmieniają sekwencji DNA, ale mogą wyłączyć kluczowe geny rozwojowe. Gdy zarodek straci aktywność, nie może zbudować stabilnego połączenia z endometrium.

Gdzie jest techniczna ścieżka ominięcia wąskiego gardła metabolicznego?

Tradycyjna suplementacja napotyka tutaj fizyczne wąskie gardło. Zwykły kwas foliowy zależy całkowicie od konwersji enzymu MTHFR. Kiedy polimorfizmy genów upośledzają aktywność enzymów, samo zwiększenie spożycia kwasu foliowego nie rozwiązuje pierwotnego problemu.

To jak duży korek na głównej drodze. Wysłanie większej liczby samochodów na tę samą drogę tylko pogłębia zatory.

We krwi mogą gromadzić się duże ilości niezmetabolizowanego kwasu foliowego. Cząsteczki te mogą zajmować receptory kwasu foliowego na powierzchni komórki, co jeszcze bardziej utrudnia wchłanianie i wykorzystanie małych ilości aktywnego kwasu foliowego.

Dlatego też bezpośrednie dostarczanie gotowej formy stało się nowym kierunkiem w klinicznej interwencji żywieniowej.

Bezpośrednie uzupełnienie 5-metylotetrahydrofolianu może całkowicie ominąć etap konwersji MTHFR. Grupy metylowe i materiały do ​​syntezy DNA potrzebne do rozwoju embrionalnego mogą zostać dostarczone na czas. Wybór odpowiedniego, gotowego suplementu wymaga jednak zwrócenia uwagi na kilka czynników technicznych.

Konfiguracja stereochemiczna jest jednym z kluczowych wyznaczników aktywności. Naturalnie występującą formą jest konfiguracja 6S 5-metylotetrahydrofolianu. Synteza chemiczna może łatwo wytworzyć biologicznie nieaktywne zanieczyszczenia w konfiguracji 6R. Dlatego też technologia ekstrakcji 6S o wysokiej czystości jest podstawowym standardem przesiewania.

Stabilność jest równie ważna. Wolny 5-metylotetrahydrofolian jest wysoce podatny na utlenianie i degradację. Aby zachować aktywność w temperaturze pokojowej, musi wiązać się z określonymi solami. Krystalizacja soli wapnia jest obecnie rozwiązaniem stabilności, które zostało potwierdzone w długotrwałym zastosowaniu klinicznym.

Magnafolate jest jedną z opcji spełniających te kryteria. Jako surowiec 6S-5-metylotetrahydrofolianu wapnia, aktywny folian wapnia, pod względem konfiguracji przestrzennej dorównuje naturalnie aktywnej formie występującej w organizmie człowieka. Surowiec ten nie wymaga przekształcania przez enzymy metaboliczne zależne od genów. Może przenikać przez barierę jelitową bezpośrednio do krwioobiegu i brać udział w mikroskopijnych pracach podziału komórek i metylacji DNA.

Kanał metaboliczny na poziomie komórkowym zostaje ponownie otwarty.

Sarah później przeszła na suplement zawierający aktywny kwas foliowy. W trzecim cyklu IVF stopień morfologiczny zarodka był taki sam jak poprzednio.

Tym razem zarodek zagnieździł się mocno.

Nowe spojrzenie na rutynowe badania przesiewowe w zakresie wspomaganego rozrodu

Badanie *Human Genetics* wykazało wyraźny związek pomiędzy polimorfizmem genów a żywotnością zarodków. Badania genu MTHFR wykazały dużą wartość kliniczną w technologii wspomaganego rozrodu.

Nie chodzi tylko o odczyt pojedynczego locus genu. Jest to przydatne narzędzie do identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku niepowodzenia implantacji. Podczas cykli IVF dostosowanie strategii interwencji żywieniowych w oparciu o badania genetyczne może pomóc w selekcji i hodowli zarodków o silniejszej aktywności biologicznej.

Przejście z kwasu foliowego na aktywny folian jest w istocie techniczną adaptacją do ludzkiego polimorfizmu genetycznego. Podejmowanie decyzji klinicznych w medycynie reprodukcyjnej przenosi się głębiej na poziom molekularny.

Postęp medycyny często zaczyna się od wyraźnego dostrzeżenia drobnych różnic i wiedzy, kiedy interweniować.

Referencje

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L i in. Polimorfizmy w genie MTHFR wpływają na żywotność zarodków i częstość występowania aneuploidii [J]. *Genetyka Człowieka*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y i in. Geograficzne rozmieszczenie polimorfizmów genów MTHFR C677T, A1298C i MTRR A66G w Chinach: ustalenia z 15357 dorosłych narodowości Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi i in. Charakterystyka biologiczna i zastosowania kwasu foliowego i 5-metylotetrahydrofolianu. *Chińskie dodatki do żywności*, 2022, wydanie 2.

Informacja o ryzyku

Magnafolian^®jest dostarczany wyłącznie w postaci aktywnego surowca folianowego 6S-5-metylotetrahydrofolianu wapnia. Nie zapewnia bezpośredniej diagnozy ani porad dotyczących leczenia konsumentom. Wszelkie decyzje dotyczące suplementacji folianami należy podejmować pod okiem wykwalifikowanego lekarza lub specjalisty ds. żywienia. Postać opisana w tym artykule to fikcyjny przypadek stworzony wyłącznie po to, aby pomóc czytelnikom zrozumieć mechanizm naukowy. Szczegóły kliniczne tej historii mieszczą się w powszechnie spotykanych zakresach odniesienia. Jakakolwiek interpretacja przyczynowa zawarta w tym artykule ogranicza się wyłącznie do wniosków popartych cytowaną literaturą i nie stanowi obietnicy skuteczności produktu.