Xiao Zhou starał się o dziecko od trzech lat, mając mnóstwo raportów z badań swojej żony.

Jego żona przeszła badania hormonalne, monitorowanie owulacji, a nawet histerosalpingogram – wszystkie wyniki były w normie.

Problem leżał po jego stronie.

Rutynowe badanie nasienia nie wykazało żadnych większych nieprawidłowości. Szybka ocena przeprowadzona przez lekarza stwierdziła „przeciętną jakość” i zaleciła zmianę stylu życia: przyjmuj kwas foliowy, rzuć palenie, ogranicz spożycie alkoholu i regularnie ćwicz.

Xiao Zhou ściśle przestrzegał tej rady. Trzymał kwas foliowy przy łóżku i zażywał jedną tabletkę dziennie bez przerwy przez ponad sześć miesięcy.

Kolejne badanie przeprowadzone sześć miesięcy później wprawiło go w osłupienie.

Raport wykazał, że stężenie plemników pozostało prawie takie samo jak sześć miesięcy wcześniej.

Był zdezorientowany: "Przyjąłem to dokładnie zgodnie z zaleceniami - dlaczego bez zmian? Czy moje przyjmowanie kwasu foliowego było bezużyteczne?"

Później w ośrodku rozrodczym lekarz zlecił dodatkowe badanie genu MTHFR. Wynik wszystko wyjaśnił: genotyp C677T, TT.

Jest to wariant genu metabolizmu kwasu foliowego o wyjątkowo słabej zdolności metabolicznej. Przez ponad sześć miesięcy regularnie przyjmował syntetyczny kwas foliowy, ale jego organizm nie był w stanie go skutecznie przetworzyć.

Przypadek Xiao Zhou nie jest wyjątkowy.

Badania wskazują, że 78% populacji Chin jest nosicielami zmian w genie metabolizmu kwasu foliowego.

Badanie, w którym wzięło udział 1400 uczestników, odkrywa prawdę

W 2017 r. badanie opublikowane w czasopiśmie Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG) ujawniło leżący u podstaw mechanizm.

Kwas foliowy (witamina B9) ma kluczowe znaczenie dla plemników, ale ma kluczowy warunek wstępny.

Kwas foliowy wspomaga syntezę i naprawę DNA oraz uczestniczy w procesach metylacji. Produkcja plemników wiąże się z niezwykle szybkim podziałem komórek i intensywną replikacją DNA. Każdy podział spermatogonii opiera się na kwasie foliowym jako dawcy metylu, który zapewnia stabilną strukturę DNA.

Niedobór kwasu foliowego zmniejsza stężenie plemników, upośledza ich ruchliwość, zwiększa liczbę nieprawidłowych plemników poprzez podwyższoną fragmentację DNA, obniża współczynnik zapłodnień i zwiększa ryzyko poronienia.

Rady dla mężczyzn próbujących zajść w ciążę i przyjmujących kwas foliowy są słuszne, ale problem leży w różnicach między rodzajami kwasu foliowego.

Normalny SDF, ukryte nieprawidłowości w SDI

W badaniu JARG z 2017 r. postawiono konkretne pytanie: czy mutacja genu MTHFR C677T wpływa na strukturę DNA plemnika?

Naukowcy przeanalizowali ponad 1400 niepłodnych pacjentek, grupując ich według genotypu MTHFR: prawidłowy (typ dziki), heterozygotyczny CT i homozygotyczny TT. Za pomocą cytometrii przepływowej zmierzyli SDF (fragmentację DNA plemnika) pod kątem pęknięcia DNA i SDI (integralność DNA plemnika) pod kątem zagęszczenia upakowania DNA.

Wstępne wyniki SDF nie wykazały istotnych różnic pomiędzy nosicielami CT/TT a grupą kontrolną.

Wbrew oczekiwaniom (że mutacje zwiększają uszkodzenia DNA), nosiciele mutacji nie wykazywali wyższego wskaźnika pękania DNA plemników niż normalne osoby.

Wyniki SDI pokazały jednak co innego.

Nosiciele TT mieli istotnie podwyższone SDI (p=0,0006, wysoce istotne statystycznie). Nosiciele CT również wykazali zwiększone SDI (p=0,029). Przy zastosowaniu wartości odcięcia wynoszącej 20%, u nosicieli TT odsetek nieprawidłowych SDI był znacznie wyższy niż w grupie kontrolnej.

Mutacja genu rozluźnia strukturę DNA plemnika.

Uszkodzone i luźne DNA: kluczowa różnica

Pęknięcie DNA plemnika bezpośrednio uszkadza integralność materiału genetycznego, upośledzając rozwój embrionalny, nawet jeśli nastąpi zapłodnienie.

Podwyższone SDI wskazuje na luźne upakowanie DNA.

Podczas dojrzewania plemnika DNA musi być ściśle sfałdowane i zagęszczone przez protaminy, aby zmieścić się w główce plemnika – jest to proces zależny od metylacji.

Metylacja wymaga donorów metylu, wytwarzanych, gdy enzym MTHFR przekształca kwas foliowy w jego aktywną formę: 5-metylotetrahydrofolian.

- Normalny MTHFR: Wysoka wydajność enzymatyczna, wystarczająca ilość aktywnego kwasu foliowego, normalna metylacja, ścisłe upakowanie DNA, normalne SDI.

- Zmutowany MTHFR (zwłaszcza TT): Poważnie obniżona aktywność enzymu, niewystarczająca ilość aktywnego kwasu foliowego, upośledzona metylacja, luźna struktura DNA, podwyższone SDI.

Podwyższony SDF oznacza uszkodzone nici DNA z utraconą informacją genetyczną. Podwyższony SDI oznacza nienaruszony materiał genetyczny, ale luźną strukturę wewnętrzną. Podczas rozwoju embrionalnego precyzyjna aktywacja genów jest zakłócana przez luźne DNA, powodując chaotyczną ekspresję genomu.

Czego brakuje w raporcie analizy nasienia

Wczesne lub nawracające poronienia są zwykle badane u kobiet, wykonując badania poziomu hormonów, zdrowia endometrium, odporności i chromosomów. Badanie to podkreśla przeoczony czynnik: mutacje męskiego MTHFR mogą powodować luźną strukturę DNA plemnika, zatrzymując wczesny podział embrionalny z powodu błędów w ekspresji genów. Kiedy testy u kobiet są w normie, przyczyna często leży po stronie mężczyzny.

Większość ośrodków rozrodczych postępuje zgodnie z wytycznymi WHO, wydanie 5, dotyczące rutynowej analizy nasienia, oceny stężenia, postępującej ruchliwości i morfologii. Normalne wyniki potwierdzają jedynie ilość, ruchliwość i wygląd plemników, a nie wewnętrzną stabilność DNA.

Rutynowe testy ignorują strukturę DNA. Niektóre kliniki dodają SDF w celu oceny fragmentacji DNA, co stanowi poprawę. Jednakże badanie JARG potwierdza, że ​​nosiciele mutacji MTHFR mogą mieć normalny SDF, ale nieprawidłowy SDI – ukryty problem przeoczony w badaniach obejmujących wyłącznie SDF.

Trzy krytyczne kroki, które należy podjąć

1. Testy genetyczne

Nieskuteczna suplementacja Xiao Zhou wynikała z blokady konwersji, a nie z niewystarczającego spożycia. Syntetyczny kwas foliowy wymaga konwersji enzymu MTHFR, która jest drastycznie zmniejszona u nosicieli mutacji (nośniki TT: wydajność <30%). Większość niezmetabolizowanego kwasu foliowego nigdy nie dociera do plemników.

Normalne rutynowe parametry nie są równe DNA zdrowego plemnika. SDF mierzy uszkodzenie; SDI ocenia zagęszczenie konstrukcji. Nosiciele mutacji mogą mieć normalny SDF, ale nieprawidłowy SDI – kluczowy marker niewyjaśnionej niepłodności i poronienia.

2. Przejdź na aktywny kwas foliowy

Rozwiązanie pomija etap konwersji. Autorzy badania zalecają: Osoby z podwyższonym SDI powinny poddać się genotypowaniu MTHFR i rozważyć suplementację 5-metylotetrahydrofolianem.

5-metylotetrahydrofolian (aktywny folian) nie wymaga konwersji MTHFR i działa natychmiast, dzięki czemu w dużej mierze nie ma na niego wpływu genotyp.

Kluczowe różnice między syntetycznym kwasem foliowym a aktywnym folianem:

- Syntetyczny kwas foliowy: wymaga konwersji enzymu MTHFR; działa po konwersji; kumuluje się niezmetabolizowany kwas foliowy.

- Aktywny kwas foliowy (5-metylotetrahydrofolian): Nie wymaga konwersji; bezpośrednio uczestniczy w metylacji; minimalne ryzyko akumulacji; mechanicznie lepszy pod względem poprawy SDI.

W przypadku nosicieli mutacji (zwłaszcza TT) wybierz aktywny folian kierując się trzema kryteriami:

1. Składnik: 6S-5-metylotetrahydrofolian wapnia (unikaj produktów oznaczonych wyłącznie jako „kwas foliowy”).

2. Dawkowanie: Sprawdź mikrogramy na tabletkę.

3. Certyfikacja: Priorytetowo traktuj produkty posiadające certyfikat naturalizacji kwasu foliowego.

3. Testowanie SDI

Po 3–6 miesiącach suplementacji powtórz rutynową analizę i badanie SDI. Większość laboratoriów andrologicznych oferuje SDI; mogą to również wykonywać większe ośrodki rozrodcze.

Uwagi końcowe

Kwas foliowy jest niezbędny dla płodności mężczyzn, ale dla nosicieli mutacji rodzaj kwasu foliowego ma większe znaczenie niż dawkowanie.

Problemy z plemnikami związane z mutacją wynikają z luźnej struktury DNA, spowodowanej upośledzoną metylacją i niewystarczającą ilością aktywnego kwasu foliowego. Normalny SDF nie wyklucza problemów z DNA; SDI jest krytycznie pomijanym markerem.

Omiń wąskie gardło MTHFR za pomocą aktywnego kwasu foliowego, a następnie ponownie przetestuj SDI, aby potwierdzić przywrócone zagęszczenie DNA.

Poczęcie wymaga wspólnego wysiłku. Po ponad roku rutynowych badań, które nie przyniosły rezultatu, dodaj genotypowanie MTHFR + badanie SDI – niedrogie testy, które mogą odkryć pierwotną przyczynę długotrwałej niepłodności.

Referencje

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, sierpień 2017. Związek między izoformą MTHFR-C677T a strukturą DNA plemnika (IF=3,1). Grupy badawcze: 1405 kontroli, 77 heterozygot CT, 18 homozygot TT. Nośniki TT miały istotnie podwyższone SDI (p=0,0006); u nosicieli CT stwierdzono zwiększone SDI (p=0,029); brak znaczących różnic w SDF pomiędzy grupami. Autorzy zalecają genotypowanie MTHFR u pacjentów z wysokim SDI i rozważają suplementację 5-MTHF.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y i in. Geograficzne rozmieszczenie polimorfizmów genów MTHFR C677T, A1298C i MTRR A66G w Chinach: wyniki badań 15 357 dorosłych narodowości Han [J]. PLOS ONE, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH i in. Charakterystyka biologiczna i zastosowania kwasu foliowego i 5-metylotetrahydrofolianu [J]. Chiny Dodatki do żywności, 2022(2).