George Zhou przyjmował kwas foliowy przez sześć tygodni, mimo to nie wydawało się, aby jego naczynia krwionośne uległy znacznej poprawie. Więc gdzie był problem?

George w tym roku kończy 72 lata. Trzy lata temu miał koronarografię. W raporcie wykazano miażdżycowe zwężenie tętnic wieńcowych. Regularnie przyjmował przepisane leki, a jego ciśnienie krwi utrzymywało się na dość stabilnym poziomie. Kiedy szedł zbyt długo, czuł ucisk w klatce piersiowej. Po krótkim odpoczynku uspokoiło się. Nigdy się nad tym specjalnie nie zastanawiał. Tym razem raport kontrolny wykazał jedną dodatkową liczbę: homocysteinę, 16,8 μmol/l. Poziom kwasu foliowego również był niski. Lekarz zasugerował dodanie suplementacji kwasem foliowym.

Sześć tygodni później George poszedł na wizytę kontrolną. Jego homocysteina spadła, a ucisk w klatce piersiowej podczas chodzenia zdarzał się rzadziej. Był zadowolony. Wreszcie, pomyślał, znalazł właściwy kierunek. Wtedy lekarz podczas wizyty coś powiedział. "Czujesz się lepiej. Teraz zobaczmy, czy poprawiła się elastyczność Twoich naczyń krwionośnych."

Jerzy zamarł. "Poczekaj chwilę. Jeśli liczba się poprawi, czy moje ciało nie powinno poprawić się wraz z nią?"

52 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: kwas foliowy zmienił FMD

W lipcu 2001 r. *ATVB* opublikowało badanie, które dotyczyło dokładnie tego problemu. Do badania włączono 52 pacjentów z chorobą wieńcową. Zastosowano w nim randomizowany, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo projekt krzyżowy. Uczestnicy przyjmowali 5 mg kwasu foliowego codziennie przez sześć tygodni. Naukowcy skupili się na jednym twardym punkcie końcowym: dylatacji zależnej od przepływu, czyli FMD. FMD służy do oceny funkcji śródbłonka naczyń. Śródbłonek to cienka wewnętrzna wyściółka naczyń krwionośnych, która pomaga kontrolować stopień rozluźnienia naczyń krwionośnych. Po leczeniu folianami poziom folianów w osoczu wzrósł (P < 0,001), poziom homocysteiny spadł o 19% (P < 0,001), a FMD również uległa poprawie (P < 0,001). Folian wzrósł. Homocysteina spadła. Poprawiła się funkcja naczyń.

Jak na razie historia wydaje się prosta. Ale był jeden poważny problem z danymi. Stopień poprawy FMD nie korelował ze stopniem redukcji homocysteiny.

Homocysteina spadła, ale to nie była cała historia

Typowe wyjaśnienie jest następujące: podwyższony poziom homocysteiny może uszkodzić śródbłonek naczyniowy. Kwas foliowy pomaga metabolizować homocysteinę, dzięki czemu naczynia krwionośne powinny naturalnie czuć się lepiej. Jednak badanie ATVB sugeruje, że sytuacja nie jest taka prosta. W badaniu kwas foliowy obniżył poziom homocysteiny. Jednak MDA się nie zmieniło, podobnie jak TAOC. MDA odzwierciedla peroksydację lipidów, podczas gdy TAOC odzwierciedla całkowitą zdolność przeciwutleniającą. Innymi słowy, markery stresu oksydacyjnego na poziomie osocza tak naprawdę nie uległy zmianie. Jeśli spadek homocysteiny był powodem poprawy funkcji naczyń przez kwas foliowy, to poprawa w zakresie FMD powinna była nastąpić wraz ze spadkiem homocysteiny. Dane nie potwierdziły tego założenia. Naukowcy zdali sobie sprawę, że stara ścieżka nie wystarczy, aby wyjaśnić to, co widzieli.

5-MTHF dostał się do naczynia krwionośnego i zadziałał szybko

Następnie badacze przeprowadzili drugi eksperyment. Kolejnych 10 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca otrzymało 5-metylotetrahydrofolian, czyli 5-MTHF, bezpośrednio w infuzji dotętniczej w dawce 50 µg/min. Ominęło to wchłanianie doustne i metabolizm wątrobowy. Aktywny folian dostarczany był bezpośrednio do miejscowego naczynia krwionośnego. FMD uległa poprawie (P < 0,001). Następnie ponownie zmierzyli homocysteinę. Co zaskakujące, nie uległo to zmianie (P = 0,47). Homocysteina nie spadła, ale poprawiło się rozszerzenie naczyń. Odkrycie to wskazało na niezależny szlak: 5-MTHF może działać bezpośrednio na śródbłonek. Następnie badacze zwrócili uwagę na wewnątrzkomórkowy ponadtlenek. Ponadtlenek jest rodzajem reaktywnych form tlenu. Kiedy w komórkach gromadzi się jego zbyt dużo, reaguje z tlenkiem azotu i go zużywa. Rozkurcz naczyń krwionośnych zależy od tlenku azotu, który przekazuje sygnał. Gdy sygnał się wyczerpie, reakcja statku staje się powolna. Śródbłonek kontroluje relaksację naczyń. Tlenek azotu niesie sygnał relaksacji. Ponadtlenek zużywa ten sygnał. Naczynie krwionośne reaguje wtedy o krok za późno.

Ukrytą zmienną było ciśnienie oksydacyjne wewnątrz komórki

Eksperymenty in vitro znacznie rozjaśniły tę wskazówkę. Homocysteina indukowała wzrost nadtlenku wewnątrz komórek śródbłonka. Po dodaniu 5-MTHF wzrost ten zniknął (P < 0,001). Obserwacje kliniczne i eksperymenty na komórkach w końcu się zgadzały. 5-MTHF nie czekał na spadek homocysteiny. Miało to bezpośredni wpływ na funkcję śródbłonka. Redukując wewnątrzkomórkowy poziom ponadtlenku, pomagał tlenkowi azotu w dalszym wykonywaniu swojej pracy. Naukowcy zaproponowali kilka możliwych mechanizmów: bezpośrednie usuwanie ponadtlenku, zwiększanie poziomu tlenku azotu wytwarzanego przez eNOS lub zmniejszanie poziomu ponadtlenku wytwarzanego przez sam eNOS. Który szlak dominuje w organizmie człowieka, wymaga dalszych badań. Ale kierunek stał się znacznie bardziej konkretny: wartość kwasu foliowego nie ogranicza się do liczby Hcy w osoczu. Część jego działania może zachodzić wewnątrz komórek śródbłonka.

Istnieje bariera konwersji pomiędzy zwykłym kwasem foliowym a aktywnym kwasem foliowym

Kiedy kwas foliowy jest przyjmowany doustnie, nie można go od razu zastosować jako 5-MTHF. Zwykły syntetyczny kwas foliowy musi przejść kilka etapów metabolicznych, zanim stanie się aktywną formą powszechnie wykorzystywaną przez organizm. Jednym z kluczowych enzymów w tym procesie jest MTHFR. Polimorfizmy genu MTHFR są powszechne w populacji chińskiej. Dane dotyczące dorosłych chińskich Han opublikowane w *PLoS ONE* w 2013 r. wykazały regionalne różnice w częstości występowania homozygotycznej mutacji TT w miejscu C677T. W przypadku osób, które muszą kontrolować poziom homocysteiny, skuteczność tego enzymu może silnie wpływać na to, jak dobrze zwykły kwas foliowy jest przekształcany w jego aktywną formę. Dlatego forma ma znaczenie.

Aktywny folian może ominąć etap MTHFR i wejść w cykl metabolizmu jednowęglowego w postaci 5-MTHF. U osób z niższą wydajnością metaboliczną MTHFR szlak ten pomaga folianowi dotrzeć tam, gdzie powinien. Wśród surowców dostępnych na rynku, które dostarczają sól wapniową 6S-5-MTHF, jedną z opcji jest Magnafolate. Jako aktywny surowiec folianowy 6S-5-metylotetrahydrofolianu wapnia, pozwala uniknąć zależnego od MTHFR etapu związanego z przekształcaniem zwykłego kwasu foliowego w 5-MTHF. Dla osób, które pod okiem lekarza lub dietetyka muszą kontrolować poziom kwasu foliowego i homocysteiny, kluczową zmienną staje się forma surowca.

Zmieniła się logika suplementacji. Markery, które obserwujemy, również powinny się zmienić.

Przez lata dyskusje na temat kwasu foliowego i zdrowia układu sercowo-naczyniowego skupiały się prawie wyłącznie na homocysteinie. Podwyższona Hcy wiąże się z ryzykiem sercowo-naczyniowym, a folian uczestniczy w jego metabolizmie. Badanie ATVB popchnęło dyskusję o jeden poziom głębiej. Poprawa funkcji śródbłonka naczyń może pojawić się przed całkowitym spadkiem homocysteiny i może nastąpić poprzez szlaki wykraczające poza samą homocysteinę. Patrząc na zdrowie układu krążenia, potrzebujemy więcej niż jednej liczby. Poziom kwasu foliowego, homocysteina, choroby podstawowe, stosowane leki, czynność nerek, ciśnienie krwi, lipidy we krwi i możliwe różnice metaboliczne związane z MTHFR – wszystko to może kształtować strategię suplementacji. Aktywny folian zapewnia inną drogę, ale nie zastępuje leczenia klinicznego. Aktywne surowce folianowe takie jak 6S-5-MTHF wapnia, w tym Magnafolate, dają podstawę do wyboru formy bliższej tej, którą organizm ludzki może wykorzystać. Mogą one służyć jako punkt odniesienia na poziomie wyboru surowców, ale nie należy ich rozumieć jako planu interwencji chorobowej. Ta granica musi pozostać jasna.

George zmienił to, na co zwracał uwagę

Później, za radą lekarza, George przestał patrzeć na suplementację folianem poprzez jedną liczbę. Zamiast tego zaczął śledzić grupę wskaźników. Trzy miesiące później, podczas wizyty kontrolnej, poziom homocysteiny pozostawał na niższym poziomie. Lekarz skupił się na ocenie ciśnienia krwi, stężenia lipidów we krwi, tolerancji wysiłku i funkcji śródbłonka. George w końcu to zrozumiał. Liczby w raporcie kontrolnym nie obejmują całej mapy.

Następna warstwa wartości kwasu foliowego znajduje się wewnątrz komórki

Badanie ATVB dodało głębsze wyjaśnienie. Poprawa funkcji śródbłonka przez foliany u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest związana z metabolizmem homocysteiny, ale nie należy jej ograniczać do pojedynczego łańcucha przyczynowo-skutkowego. 5-MTHF poprawia FMD i zmniejsza ilość ponadtlenku w komórkach śródbłonka. To daje aktywnemu folianowi kolejne wyjaśnienie na poziomie komórkowym jego roli w zdrowiu naczyń. W przypadku populacji ogólnej, pod fachową poradą, należy łącznie ocenić postać kwasu foliowego, wydolność metaboliczną i wskaźniki kontrolne. Aktywne surowce folianowe, takie jak 6S-5-MTHF wapnia, w tym Magnafolate, zapewniają formę bliższą możliwościom wykorzystania organizmu i mogą pomóc w zarządzaniu stanem odżywienia folianami. Jakakolwiek decyzja o suplementacji nadal musi opierać się na indywidualnej ocenie.

Referencje

[1] Doshi S. N., McDowell I. F. W., Moat S. J. i in. Kwas foliowy poprawia funkcję śródbłonka w chorobie wieńcowej: efekt pośredniczony przez redukcję wewnątrzkomórkowego nadtlenku [J]. *Miażdżyca, zakrzepica i biologia naczyń*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y. i in. Geograficzne rozmieszczenie polimorfizmów genów MTHFR C677T, A1298C i MTRR A66G w Chinach: wyniki badań 15 357 dorosłych narodowości Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi i in. Charakterystyka biologiczna i zastosowania kwasu foliowego i 5-metylotetrahydrofolianu. *Chińskie dodatki do żywności*, 2022, wydanie 2.

Informacja o ryzyku

Magnafolan jest dostarczany wyłącznie jako aktywny surowiec folianowy w postaci 6S-5-metylotetrahydrofolianu wapnia. Nie ma na celu udzielania porad diagnostycznych ani terapeutycznych bezpośrednio konsumentom. Jakakolwiek decyzja dotycząca suplementacji folianami powinna być podejmowana pod okiem wykwalifikowanego lekarza lub dietetyka.

Osoba opisana w tym artykule jest fikcyjnym przypadkiem, wykorzystanym jedynie po to, aby pomóc czytelnikom zrozumieć mechanizm naukowy. Szczegóły historii i dane mieszczą się w powszechnie spotykanych klinicznych zakresach odniesienia. Dyskusja przyczynowa w tym artykule ogranicza się do wniosków popartych cytowaną literaturą i nie stanowi obietnicy skuteczności żadnego produktu.