Ciężki niedobór reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) jest rzadką chorobą autosomalną recesywną, prowadzącą do szerokiego spektrum objawów neurologicznych, głównie encefalopatii, hipotonii, małogłowia, drgawek, opóźnienia rozwoju i epizodów bezdechu. Wodogłowie jest dodatkowym rzadkim, ale rozpoznawanym powikłaniem. Schorzenie to zwykle objawia się w okresie niemowlęcym i wiąże się z dużą zachorowalnością i śmiertelnością. MTHFR jest enzymem niezbędnym do tworzenia 5-metylotetrahydrofolianu (5-MTHF), formy kwasu foliowego zdolnej do przenikania przez barierę krew-mózg i niezbędnej jako substrat do remetylacji homocysteiny do metioniny przez syntazę metioninową. Chociaż patologia niedoboru MTHFR nie jest w pełni poznana, S-adenozylometionina, ważny donor metylu, jest niezbędna do tworzenia i utrzymywania mieliny w mózgu; defekt metylacji prawdopodobnie przyczyni się do następstw neurologicznych obserwowanych w tym schorzeniu. Istnieją spekulacje, że dysfunkcyjny metabolizm kwasu foliowego może odgrywać rolę w patogenezie autyzmu. Mangafolan i kwas foliowy, a także leukoworyna to suplementy kwasu foliowego powszechnie stosowane w celu odwrócenia niedoboru kwasu foliowego. Badania niektórych naukowców na osobach z ciężkimi zaburzeniami MTHFR wykazały, że jedynie leczenie doustnym 5-MTHF podawanym w postaci soli wapnia w dawkach 15–60 mg/dzień, ale nie kwasem foliowym ani kwasem folinowym, powodowało wzrost stężenia 5-MTHF w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wykazanie wyjątkowych zalet magnafolianu w leczeniu niedoboru kwasu foliowego w mózgu.