Po skutecznym leczeniu depresji opornej na leczenie u pacjenta z niedoborem tetrahydrobiopteryny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) za pomocą sapropteryny, badacze szukali tej i innych potencjalnych nieprawidłowości metabolicznych u 33 pacjentów zdepresja oporna na leczenie.

Badanie wykazało, że u bardzo wysokiego odsetka nastolatków i młodych dorosłych z dobrze udokumentowaną depresją oporną na leczenie występowały pewnego rodzaju nieprawidłowości w zakresie metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym, a zdecydowanie najczęstszą nieprawidłowością był prawidłowy poziom kwasu foliowego w surowicy iniski poziom L-5-metylofolianu, co sugeruje deficyt funkcjonalny aktywnej formy kwasu foliowego, który bierze udział w produkcji neuroprzekaźników monoaminowych, które wydają się być ściśle powiązane z depresją.
Następnie badacze leczyli tych pacjentów w sposób otwarty i znaleźli dowody na to, że odwrócenie tego widocznego niedoboru łagodzi depresję.